MT-II, Appetitregulation und Gewichtsverlust

Die Mär von MT-II als einem „Diätmittel” ist so weit verbreitet, dass wir die Hintergründe mal ein wenig näher beleuchten müssen. Im Internet wird gelegentlich verbreitet, dass MT-II den Appetit unterdrückt und so zu einem Gewichtsverlust führen kann. Derartige Aussagen werden dann durch Nennung diverser Studiennamen bzw. Auszüge aus selbigen belegt und dann zumeist ohne weitere Kontrolle als „Beweis” akzeptiert. Melanotan II wird de facto in diversen Studien in Zusammenhang mit Adipositas (Fettleibigkeit, Fettsucht) verwendet. Im Mittelpunkt der Betrachtung stehen dabei die Melanocortin- 4-Rezeptoren (Tabelle 7). Man hat in Untersuchungen entdeckt, dass eine krankhafte Fettleibigkeit beim Menschen mit einer Mutation (Veränderung) des MC4R-Gens einhergehen kann. Dies bedeutet aber nicht, dass alle krankhaft übergewichtigen Menschen eine derartige Mutation haben (Frameshift-, Nonsense- und Missense-Mutation). Es wird von ca. 4-6 % der Betroffenen ausgegangen.

Es gibt dabei so genannte „stille Mutationen”, die keine Auswirkung auf die Rezeptoren haben, oder solche mit nur geringen Auswirkungen. Darüber hinaus konnten aber auch Mutationen nachgewiesen werden, die zu einem Komplettausfall der MC4R-Funktionen führten. Das heißt, natürliche MC4R-Agonisten wie a-MSH oder ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) konnten die Rezeptoren nicht mehr aktivieren (Abbildung 15,16).

Im Folgenden werden diverse Studien und andere wissenschaftliche Arbeiten, die sich in der Konzeption ähneln bzw. gleichen, grundlegend in ihren Gemeinsamkeiten beschrieben. Bei der überwiegenden Anzahl geht es primär um die Melanocortin-4-Rezeptoren und nicht um MT-II, wie es gerne mal vermittelt wird. Melanotan II wird neben anderen Substanzen (natürliches a-MSH, SHU9119 usw.) eingesetzt, da es als a-MSH-Agonist spezifisch an den MC4Rs wirkt und man sich dadurch ein besseres Verständnis von den Vorgängen, die zur krankhaften Fettleibigkeit führen, erhofft. Hier geht es also nicht um MT-II als „Diätmittel”, sondern um Erkenntnisgewinn. Die Gesamtergebnisse der jeweiligen Studien unterscheiden sich erheblich, was aber keine Auswirkungen auf die Bewertung von MT-II hat.

Die Studien sind ausschließlich an Tieren, wie Ratten und Mäusen, durchgeführt worden. Besonders interessant sind dabei die so genannten Knock-out-Mäuse. Bei diesen Knockout- Mäusen wurden die MC4Rs mithilfe genetischer Manipulation so verändert, dass diese nicht mehr/oder deutlich weniger auf a-MSH ansprachen. Voraussetzung war, dass den Knock-out-Mäusen und der Kontrollgruppe, bestehend aus normalen Mäusen (Wildtyp), unbegrenzt Nahrung zur Verfügung stand, die sie selbstständig konsumieren konnten. Der Effekt war, dass die Knock-out-Mäuse ein höheres Gewicht aufwiesen (variiert je nach Studie) im Vergleich zur Kontrollgruppe, die sich aus dem Wildtyp zusammensetzte. Das höhere Gewicht der Knock-out-Mäuse ergab sich somit aus der Kombination von unbegrenzt erhältlichem Futter und einer gestörten Appetitregulation aufgrund der Mutation im MC4R-Gen. Im Gegensatz dazu funktionierte bei den normalen Mäusen der Regulationsmechanismus, da a-MSH die MC4Rs besetze und dadurch der Appetit schwand mit der Folge, dass die Nahrungsaufnahme eingestellt wurde. Um diese Erkenntnis zu stützen, wurden die Mäuse nun mit Agonisten und Antagonisten am MC4R behandelt. Als erstes gab man den normalen Mäusen (zumeist i. p. bzw. mit Pumpen) den natürlichen Agonisten a-MSH sowie den synthetischen Agonisten MT-II, was eine verminderte Nahrungsaufnahme zur Folge hatte. Außerdem gab man den normalen Mäusen den Antagonisten SHU 9119, der verhinderte, dass a-MSH seine Wirkung über die Melanocortin- 4-Rezeptoren weitervermitteln konnte. Dies hatte zur Folge, dass die normalen Mäuse plötzlich ihre Nahrungsmittelzufuhr steigerten, da der Appetit nicht mehr durch a-MSH gehemmt wurde. Nach diesen Ergebnissen lässt sich durchaus sagen, dass Agonisten als auch Antagonisten an den MC4Rs zu einer Wirkung führen, wobei diese Ergebnisse leicht irreführend sein können. Exemplarisch wäre eine Studie mit MT-II an normalen Mäusen (Wildtypen), die in einem 12-Stunden-Rhythmus (12 h Licht / 12 h Dunkelheit) bei 23° (± 2°) gehalten wurden. Als Versuchstiere nahm man die Jungtiere von zuvor trächtigen Mäusen, die jeden Morgen kontrolliert wurden, ob diese geworfen hatten. War dies der Fall, wurde der Tag der Geburt als PO bezeichnet. Aus diesem Pool von jungen Mäusen suchte man nun willkürlich die Versuchstiere aus und gab diesen per intraperitoneale Applikation (i.p. „in die Bauchhöhle”) Melanotan II bzw. Kochsalzlösung an unterschiedlichen Tagen nach der Geburt.

In Abbildung 17 ist der Einfluss von MT-II auf das Körpergewicht grafisch dargestellt. Hier handelt es sich um 14-16 Mäuse in jeder Gruppe (eine Gruppe = ein Balken), die an jeweils unterschiedlichen Tagen nach ihrer Geburt (Px) entweder reine Kochsalzlösung (saline), oder MT-II erhalten haben. Deutlich ist der Gewichtsunterschied der mit MT-II behandelten Mäuse im Verhältnis zu den Vergleichstieren zu erkennen.

Auf Abbildung 18 ist der Einfluss von MT-II auf das Gewicht des Magens grafisch dargestellt, die Konditionen sind ansonsten mit Abbildung 17 identisch. Ebenfalls lässt sich ein Unterschied feststellen, der sich auf eine verringerte Nahrungsaufnahme der MT-II Mäuse zurückführen lässt.

In Abbildung 19 sind das Körpergewicht und das Gewicht des Magens von Versuchstieren
festgehalten, die unterschiedliche Dosierungen MT-II verabreicht bekommen haben. In
der Abbildung wird eine dosisabhängige verringerte Nahrungsaufnahme und eine daraus
resultierende Gewichtsreduktion ersichtlich.

In Abbildung 20 ist nun die Gewichtsentwicklung von Versuchstieren über mehrere Tage in einem Diagramm festgehalten. Spätestens an dieser Stelle sollte man stutzig werden: Das Gewicht der mit MT-II behandelten Mäuse ist zwar niedriger als das der mit Kochsalzlösung behandelten Vergleichstiere (saline), aber es steigt ebenfalls stetig an. Was ist hier passiert?

Betrachten wir erneut Abbildung 17,18 und 19. Es handelt sich um Versuchstiere, die 20 Stunden nach Start der Behandlung getötet wurden. Den Mäusen wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten, aber max. 16 Tage nach der Geburt (P16), standardmäßig 3 mg/kg bzw. 0,1 mg/kg – 10mg/kg MT-II (Abbildung 20) verabreicht. Die Tiere haben jeweils an Tag 1 um 17.00 Uhr und an Tag 2 um 09.00 Uhr MT-II erhalten. Um 13.00 Uhr wurden diese dann getötet und untersucht. Nun kommt der Knackpunkt: Dass die Mäuse leichter sind, hätte jeder menschliche MT-II-Anwender ohne jegliche Tierversuche auch beantworten können. Logischerweise trinken die max. 16 Tage alten Mäuse keine Milch mehr an den Zitzen ihrer Mutter. Nach derartigen MT-II-Dosierungen geht es den Tieren sprichwörtlich „hunde-elend”. Das Problem ist, dass diese Gruppen sich nicht an die Dosierung gewöhnen konnten, da sie nach 20 Stunden getötet wurden. Des Weiteren können sich Mäuse aufgrund der Anatomie ihres Magens nicht erbrechen, was jedem Menschen nach Dosierungen von schon 0,1 mg/kg auf jeden Fall passieren würde. Zum Vergleich: Bei einem 80 kg schweren Mann wären das bei dieser Dosierung zum Abend hin 8 mg und direkt zum Frühstück nochmal 8 mg, also insgesamt 16 mg MT-II. Das erscheint Ihnen nicht schlüssig? Nun, schauen Sie sich noch einmal Abbildung 20 an. Die Mäuse, die ein wenig länger leben durften, haben kontinuierlich bei 3 mg/kg!!! mehr gefressen und an Gewicht zugelegt. Dieser Vorgang lässt sich nicht anders als mit einem Gewöhnungseffekt erklären. Denn wenn die Besetzung der MC4Rs durch MT-II zu einer nachhaltigen Appetitunterdrückung führen würde, wären derartige Ergebnisse unmöglich. Die Kurve würde nicht exponentiell steigen, sondern wäre nach einem kurzen Anstieg durch die Verabreichung von MT-II mehr oder weniger eine Gerade, mit leichten Ausreißern aufgrund der HWZ von Melanotan II. Dies ist eine Studie, die 2007 veröffentlicht wurde. Für wissenschaftliche Verhältnisse ist dies eine aktuelle Studie, die auch reproduziert werden konnte, da viele andere Arbeiten ähnlich konzipiert waren. Alle diese Studien kann man in Bezug auf MT-II als absolut überflüssig bezeichnen. Die Wissenschaftler hätten sich das im Prinzip mit dem Studium einiger Erfahrungsberichte von Menschen selbst beantworten können. Dies offenbart auch wieder ein grundlegendes Problem von Tierversuchen: Sie sind meist nicht auf den Mensch übertragbar, vor allem dann nicht, wenn dem Versuchstier eine wichtige Eigenschaft des Menschen fehlt: die Fähigkeit sich zu erbrechen! Eine sich übergebende Maus hätte die Wissenschaftler vielleicht drauf gebracht, dass es aufgrund von Übelkeit zu keiner Nahrungsaufnahme kam.

Nun springen wir von den Wildtypen wieder zu den Knock-out-Mäusen mit dem mutierten MC4R-Gen. Diese Arbeiten setzen sich zumeist aus Wildtypen, Knock-out-Mäusen und Heterozygoten (genetischer Mischtyp aus Kock-out-Mäusen und Wildtyp) zusammen. Jede dieser Gruppen hat dann zumeist noch eine Kontrollgruppe gleichen Typs, an denen keine Versuche vorgenommen werden. Bei diesen Studien konnten an den Wildtypen selbstverständlich wieder ähnliche Ergebnisse erzielt werden aufgrund der zuvor beschriebenen Problematik. Bei Studien, die sich über einen längeren Zeitraum erstreckten, wurde man sich dieses „Gewöhnungseffektes” bewusst aufgrund ähnlicher Auswertungen wie in Abbildung 20. Doch sowohl bei den Knock-out-Mäusen als auch bei den heterozygoten Mäusen hatte die Vergabe von MT-II keinen nachhaltigen Effekt. Das Gewicht nahm bei den genetisch veränderten Mäusen zu Anfang ebenfalls ab. Allerdings pendelte sich dieser Effekt relativ schnell ein. Bei diversen Arbeiten wurden daraufhin die Versuche mit MT-II abgebrochen bzw. die Ergebnisse als nicht signifikant eingestuft. Mit folgenden Begründungen:

• MT-II führt zu einem (sinngemäß) „Gewöhnungseffekt”.
• MT-II kann die in ihrer Funktion gestörten oder defekten Melanocortin-4-Rezeptoren
nicht bzw. nicht ausreichend stimulieren.
• Eine Mutation am MC4R-Gen ist nicht der einzige Grund für Adipositas.

Dies sind alles schlüssige Argumente. Besonders wichtig ist es, deutlich zu machen,
dass sehr viele Mechanismen für das Gewicht bzw. die Gewichtsregulation zuständig sind
(Tabelle 8).

Es wird davon ausgegangen, dass eine Mutation am MC4R-Gen Auswirkungen auf das gesamte System hat und es nicht ausreicht, einen Teil der Gleichung zu ändern. Nach derzeitigem Studienstand hat Melanotan II keinen Effekt bei Adipositas aufgrund einer Mutation am MC4R-Gen. Es ist aber eine Tatsache, dass „normale” MT-II-Anwender von einer Appetithemmung und von einem leichten Gewichtsverlust berichten. Allerdings beschränkt sich dies auf den Start einer MT-II-Kur. Dieser Vorgang lässt sich mit einer an Sicherheit grenzenden Wahrscheinlichkeit auf eine leichte Übelkeit zurückführen in Verbindung mit einem Placebo-Effekt. Ein weiterer Punkt ist, dass eine MT-II-Einnahme die betreffende Person zum Anfang hin stresst, was sich zusätzlich auf den Appetit auswirken kann. Man ist aufgeregt, was auf einen zukommt (Wirkung, Nebenwirkungen), da man mit den ganzen Abläufen noch nicht so vertraut ist, wie z. B. der Herstellung einer Injektionslösung und einer subkutanen Injektion.

 

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